本发明涉及一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，属于化学合成。

背景技术：

1、托品酸又称为α-羟甲基苯乙酸或3-羟基-2-苯基丙酸，托品酸是一种重要的化工品原料，但是托品酸的价格比较贵，主要通过进口来购买，购买比较麻烦，因此开发一种托品酸制备方法具有重要的作用。

2、硫酸阿托品为阿托品的硫酸盐，为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，在水中极易溶解，在乙醇中易溶。可用于硫酸阿托品片、硫酸阿托品注射液及硫酸阿托品眼膏的制备。

3、在临床医学上，硫酸阿托品主要用来解除平滑肌痉挛、缓解内脏绞痛、改善循环和抑制腺体分泌，并扩大瞳孔，升高眼压，兴奋呼吸中枢。大剂量服用时可解除副交感神经对心脏的抑制，使心率加快。主要用于缓解内脏绞痛、休克抢救、心律失常、解救有机磷农药中毒、眼科用于散瞳及虹膜睫状体炎等症。

4、阿托品是从植物颠茄、洋金花或莨菪等提出的生物碱，也可人工合成。天然存在于植物中的左旋莨菪碱很不稳定，在提取过程中经化学处理得到稳定的消旋莨菪碱，即阿托品，然后阿托品成盐得到硫酸阿托品，提取和精制阿托品过程多用到毒性较大溶剂，操作繁琐，且提取得到产品杂质多，导致最终的阿托品品质低。

5、目前公开的硫酸阿托品的化学合成方法包括：

6、《全国原料药工艺汇编》中报道，托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯进行酯交换反应，生成α-甲酰基苯乙酸托品酯，然后经硼氢化钾还原，成盐得硫酸阿托品。该方法的缺点是酯交换反应温度高，使用大量有毒溶剂，醛基发生副反应，产生杂质；硼氢化钾还原时反应不彻底，原料剩余，引入新的杂质。

7、《全国原料药工艺汇编》中报道，托品醇和乙酰托品酰氯反应得乙酰阿托品，再经水解、成盐得硫酸阿托品。该方法中乙酰托品酰氯的制备方法过于繁琐，每步反应都要进行后处理；且制备乙酰托品酰氯的重要中间体托品酸制备方法繁琐，用到甲醛气体等，最终托品酸的纯度和收率较低。

8、中国专利中公开了一种硫酸阿托品的制备方法，该专利中报道了由苯乙酸甲酯制备得苯乙酰氯，再与托品醇反应，然后利用多聚甲醛引入甲酰基，经还原制备得到阿托品，最后成盐得到硫酸阿托品。

9、该路线合成路线短，但是引入甲酰基时位阻较大，反应不彻底原料剩余多，杂质生成多，收率低，导致产品品质差。

10、中国专利中公开了由托品醇与α-甲酰基苯乙酸甲酯经酯交换反应，制备α-甲酰基苯乙酸托品酯，经钯碳催化还原，制备得阿托品，再经与乙醇稀释的硫酸成盐反应，制备得硫酸阿托品。该方法用钯碳还原醛基，但是钯碳为贵金属催化剂，催化成本更高；该方法中酯交换反应，温度高，副产物较多，收率低，且该反应用到了大量的毒性较高的溶剂，产生较多废溶剂，这都导致该路线收率及产品品质下降。

11、综上分析并结合实验室的小试研究发现制备硫酸阿托品制备过程中存在以下问题：1）已公开的托品酸的制备方法收率低，纯度低；托品酸收率低会导致整个硫酸阿托品合成成本的升高；低纯度的托品酸，会导致阿托品质量下降，需要研究获得高收率和高纯度托品酸的制备方法；2）托品醇在合成成本中占有较大的比重，需要提高托品醇的转化率；3）阿托品制备时，体系ph调至13-14后，会析出阿托品固体，直接分离该固体后，烘干过程，阿托品降解产物较多；4）阿托品制备的路线长，收率低、后处理繁琐和产品质量差，需要寻求后处理简单、收率高和提升阿托品质量的新工艺。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在托品酸及硫酸阿托品纯度低、收率低、成本高的缺陷，提供一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，可以显著降低托品酸和硫酸阿托品杂质含量，同时提高了收率，降低了成本，使其更有利于工业化生产。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种托品酸制备方法，所述的制备方法为：

3、（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α-甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；

4、（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸。

5、进一步的，步骤（1）中的加热条件为45-55℃，步骤（1）反应的压力条件为0.8-1.0mpa；步骤（2）中的降温水解条件为0-10℃。

6、进一步的，步骤（1）中所述的溶剂为甲醇和去离子水的混合溶剂，甲醇、去离子水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（1-2）：（1-1.5）：1，α-甲酰基苯乙酸甲酯与雷尼镍质量比为1：（0.2-0.3）；

7、步骤（2）中，通过加入碱提供碱性条件，α-甲酰基苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：（1-1.1）。

8、进一步的，步骤（2）中的后处理过程为反应结束后，使用酸调节ph至6-7，蒸出甲醇，再次加入酸，ph至1-2，加入二氯甲烷，打浆，分离得到托品酸粗品，托品酸粗品再经二氯甲烷和水混合打浆，固液分离，烘干后得托品酸。

9、进一步的，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、稀硫酸、醋酸或甲酸。

10、本发明还公开了一种硫酸阿托品的制备方法，使用所述托品酸进行硫酸阿托品的制备，所述的制备方法为：

11、s1、阿托品的制备

12、s1.1、在有机溶剂中，以dmf为催化剂，托品酸与乙酰氯反应制备得到乙酰托品酸溶液；

13、s1.2、向乙酰托品酸溶液中滴加二氯亚砜，进行反应，得到乙酰托品酰氯溶液；

14、s1.3、在有机溶剂中，托品醇与甲磺酸反应，得到托品醇甲磺酸盐浑浊液；

15、s1.4、托品醇甲磺酸盐浑浊液与乙酰托品酰氯溶液混合后，进行酯化反应，再经水解反应，反应结束后，经后处理得到阿托品；

16、s2、硫酸阿托品的制备

17、在溶剂中，阿托品与稀硫酸反应，反应结束后，经后处理得到硫酸阿托品。

18、进一步的，步骤s1中，托品酸、乙酰氯、二氯亚砜和dmf的摩尔比为1：（1.25-1.35）：（1.25-1.35）：（0.05-0.08）；托品醇与甲磺酸的摩尔比为1：（1-1.05）；托品醇与托品酸的摩尔比为1：（1.1-1.2）；

19、步骤s2中，通过加入28%-32%质量分数浓度的稀硫酸，使体系的ph为5-6。

20、进一步的，步骤s1中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、thf或1,4-二氧六环中的任意一种或其中两种的混合物；步骤s2中，所述的溶剂为丙酮。

21、进一步的，步骤s1.1-步骤s1.3的反应温度为20℃-30℃，步骤s1.4的反应温度为30℃-35℃；步骤s2的反应温度为27-32℃。

22、进一步的，步骤s1.4中，酯化反应结束后，加入稀盐酸进行水解反应，水解反应结束后，向体系中加入氢氧化钠溶液调节体系ph至13-14，析出白色固体，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或两者的混合溶剂萃取，有机相经水洗，蒸出部分溶剂进行浓缩，然后加入正庚烷进行重结晶精制，得到阿托品；

23、步骤s2中，阿托品加入溶剂中后，加入活性炭，活性炭的质量为阿托品质量的3%-5%（活性炭为常规普通的粉末活性炭，只要能实现脱色即可），体系升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除去活性炭，然后控制体系内反应温度，向体系中缓慢滴加稀硫酸，反应结束后，降温并固液分离，将固体用丙酮淋洗，烘干，得到硫酸阿托品。

24、进一步的，烘干过程中，在-0.08~-0.09mpa、50℃-70℃条件下实现烘干。

25、本发明的有益效果是：

26、（1）本发明选用α-甲酰基苯乙酸甲酯为原料，采用更廉价的雷尼镍催化氢化和低温水解反应，制备得到托品酸，减少了杂质的产生，提高了收率，选用二氯甲烷/水精制体系，杂质去除效率更高，减少了精制次数，提高了收率，降低了生产成本，托品酸纯度提高至99.0%以上，托品酸收率提高至90%以上。

27、（2）阿托品制备时，托品醇作为底物，适当增加乙酰托品酰氯用量，提高托品醇转化率，降低合成成本。而且通过托品醇作为底物，就会相应减少甲磺酸的用量，避免甲磺酸过量，从而避免生成基因毒杂质。

28、（3）阿托品制备时，体系ph调至13-14后，析出产品通过萃取水洗操作，减少了强碱性物质在阿托品中残留，避免了烘干时残留碱性物质引起的阿托品的降解反应，降解反应式如下：

29、。

30、（4）硫酸阿托品制备时，选用单一反应溶剂丙酮，同时选用28%-32%的稀硫酸参与反应，完成制备反应的同时可有效去除杂质，无需再次进行产品的重结晶制备，减少了产品的损失，所得产品纯度在99.75%以上，成盐收率能达95%以上，其成盐收率较目前公开文献报道的收率提高了10%。

技术特征：

1.一种托品酸制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：

2.根据权利要求1所述一种托品酸制备方法，其特征在于，步骤（1）中的加热条件为45-55℃，步骤（1）反应的压力条件为0.8-1.0mpa；步骤（2）中的降温水解条件为0-10℃。

3.根据权利要求1所述一种托品酸制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为甲醇和去离子水的混合溶剂，甲醇、去离子水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（1-2）：（1-1.5）：1，α-甲酰基苯乙酸甲酯与雷尼镍质量比为1：（0.2-0.3）；

4.根据权利要求3所述一种托品酸制备方法，其特征在于，步骤（2）中的后处理过程为反应结束后，使用酸调节ph至6-7，蒸出甲醇，再次加入酸，调节ph至1-2，加入二氯甲烷，打浆，分离得到托品酸粗品，托品酸粗品再经二氯甲烷和水混合打浆，固液分离，烘干后得托品酸。

5.根据权利要求4所述一种托品酸制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、稀硫酸、醋酸或甲酸。

6.一种硫酸阿托品的方法，其特征在于，使用权利要求1-5任意一项所述托品酸制备方法制备的托品酸进行硫酸阿托品的制备，所述的制备方法为：

7.根据权利要求6所述一种硫酸阿托品的方法，其特征在于，步骤s1中，托品酸、乙酰氯、二氯亚砜和dmf的摩尔比为1：（1.25-1.35）：（1.25-1.35）：（0.05-0.08）；托品醇与甲磺酸的摩尔比为1：（1-1.05）；托品醇与托品酸的摩尔比为1：（1.1-1.2）；

8.根据权利要求6所述一种硫酸阿托品的方法，其特征在于，步骤s1中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、thf或1,4-二氧六环中的任意一种或其中两种的混合物；步骤s2中，所述的溶剂为丙酮。

9.根据权利要求6所述一种硫酸阿托品的方法，其特征在于，步骤s1.1-步骤s1.3的反应温度为20℃-30℃；步骤s1.4的酯化反应温度为35℃-40℃，水解反应温度为30℃-35℃；步骤s2的反应温度为27-32℃。

10.根据权利要求6所述一种硫酸阿托品的方法，其特征在于，步骤s1.4中，酯化反应结束后，加入稀盐酸进行水解反应，水解反应结束后，向体系中加入氢氧化钠溶液调节体系ph至13-14，析出白色固体，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或两者的混合溶剂萃取，有机相经水洗，蒸出部分溶剂进行浓缩，然后加入正庚烷进行重结晶精制，得到阿托品；

技术总结

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，所述托品酸的制备方法为：（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α‑甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸；用此托品酸，经“一锅法”制备得到阿托品，再经成盐工序制备得到硫酸阿托品。本发明选用α‑甲酰基苯乙酸甲酯为原料，采用更廉价的雷尼镍催化氢化和低温水解反应，制备得到托品酸，减少了杂质的产生，提高了收率；硫酸阿托品的制备方法，产品质量高、收率高，成本低，工艺操作简单，安全环保，更适合工业化生产。

技术研发人员：杜体建,马义梁,程志新,陈清,程振龙,刘学,林培森,易朝辉

受保护的技术使用者：烟台万润药业有限公司

技术研发日：

技术公布日：2024/1/13

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