分子式：

化学结构：

分子量：472.41600

精确质量：471.01700

PSA：115.54000 [1]

物化性质

外观与性状：白色固体

熔点：218-220℃ [1]

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:7

4.可旋转化学键数量:5

5.互变异构体数量:无

6.拓扑分子极性表面积116

7.重原子数量:27

8.表面电荷:0

9.复杂度:564

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:4

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:2 [2]

合成方法播报

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50.87g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(I)和31.04g莨菪品(Ⅱ)溶于100ml甲苯中，在90℃分批加入1.65g金属钠，然后在78-90℃和50kPa下，蒸馏5h，以移出生成的甲醇。处理后得33.79g化合物(Ⅲ)。再在二氯甲烷和乙腈的混合液中，和溴甲烷反应季铵化，得到产物。 [2]

用途播报

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阿托品衍生物。支气管扩张药。毒蕈碱受体拮抗剂。 [2]

药理作用播报

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本品为季铵衍生物，是一种长效抗胆碱药，对M1～M5型5种毒蕈碱受体具有相同的亲和力，通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。在人体气道内，本品与受体的亲和力较高，且与毒蕈碱M1和M3受体解离缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，可持久地扩张支气管，有效改善肺功能，缓解呼吸困难，降低慢性阻塞性肺部疾病(COPD)加重的频率，遏止病情恶化，提高生活质量。本品提高了对M1和M3受体的选择性并延长了作用时间，从而避免了因M2受体阻滞而导致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。

毒理研究播报

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生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响，大鼠吸入剂量达0.078 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍），未见这种作用。

遗传毒性：本品细菌基因突变试验，V79中国仓鼠非细胞染色体畸变试验，人淋巴细胞体外染色体畸变试验，小鼠微核试验，大鼠干细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

致癌性：大鼠吸入本品剂量达0.059 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品剂量达0.145 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品剂量达0.002 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。 [3]

药动学播报

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a)概述

噻托溴铵是非手性四价铵化合物。在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量得来的。

b)活性成份的特性

吸收：给年轻的健康志愿者吸入干粉后。测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物)和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差(10-15%)。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2～3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时。COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。

生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受体结合。

在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物(小于静注剂量的20%)经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74%)。吸入干粉后有14%的剂量经尿排出。其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。

线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

c)患者特异性

老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降(年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min)。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%(年轻健康志愿者)下降至约7%(COPD患者)，然而，与患者个体之间和个体内变异性(干粉吸入后AUC0-4增加了43%)相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴铵血药浓度轻度增加(静注后AUC0-4增加39%)。在中重度肾功能不全的COPD患者(CLCR

肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74%)，少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

d)药代动力学和药理学特性之间的相关性

药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。 [3]

适应症播报

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适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。 [3]

不良反应播报

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1.噻托溴铵最常见的不良反应是口干和咳嗽，多数患者继续治疗症状消失，不必中断治疗。

2.其次为咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暂性变态反应、头痛、神经过敏、兴奋、眩晕。

3.罕见的全身性不良反应包括尿潴留、前列腺炎、便秘、心动过速和心悸。

禁忌症播报

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1.对噻托溴铵过敏者禁用。

2.对阿托品及其衍生物（如异丙托溴铵、氧托溴铵）过敏者禁用。

3.不推荐孕妇及哺乳期妇女使用。

注意事项播报

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1.

噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。

2.

在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。

3.

.与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。

4.

吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。

5.

与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者。只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。

6.

胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。

7.

患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。

8.

口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。

9.

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