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1、第 6章 解痉药及 肌肉松弛药 神经脉冲传导 1906 John ：化学递质假说 在 1906年， 提出：冲动从神经传递 到肌肉，并不是借助于物理方法，就像电 流在两根电线之间流过一样，而是一种特 殊物质从神经末稍释放的结果。 他把这一传递物称为 化学递质 ，并认为化 学递质通过与肌细胞表面的受体物质结合 而传导信号。 的刺激通过神经释放化学物质传递到肌 肉的假说在 1921年被奥地利生理学家 Otto Loewi的一个设计精巧的实验证明。 蛙心灌流实验 表明， 神经并不直接作用 于肌肉，而是通过 释放化学物质来起 作用，一号心脏的 迷走神经受刺激时

2、产生了某些物质， 它们溶解在盐水里， 对二号心脏产生了 作用。 1921 Loewi：发现化学递质（ ACh） 经过几年的研究， Loewi断 定是迷走神经末稍释放的是 乙酰胆碱（ ACh） 。 蛙心灌流实验 神经冲动 的化学传 递就这样 被发现了， 它开启了 一个全新 的研究领 域，洛伊 因此获得 诺贝尔。 乙酰胆碱的作用 H 3 C O N ( C H 3 ) 3 O 传 出 神 经 植物神经系统 （自主神经系统） 运动神经系统 交感神经 副交感神经 当神经冲动传导时，乙酰胆碱通过与胆碱受体结合，使效应器 产生生理效应。 乙酰胆碱的合成 乙酰胆碱是在突触前神经细胞内合成的。 胆碱受体的类型

3、 毒蕈碱（ ） （ M-胆碱受体 M1， M2， M3， M4， M5 ） 尼古丁（烟碱， ） （ N-胆碱受体， N1,N2 ） 胆 碱 受 体 分 类 M-胆碱受体 N-胆碱受体 *毒蕈碱型受体 -对毒蕈碱（ ）较敏感 *位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上，内脏平滑肌、瞳孔 *烟碱型胆碱受体 对烟碱（ ）比较敏感 *位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 受体 分布 生理功能 激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 M M1 大脑皮质、海马、纹状体、周围 神经节和分泌腺体 与传递神经元的兴奋冲 动有关、调节大脑的各 种功能，并

4、调节汗腺和 消化腺体的分泌 治疗早老性痴呆 治疗消化道溃疡 M2 中枢神经系统较低脑区和心脏等 周围效应器组织 引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢 有可能用于治疗冠 心病和心动过速 治疗心动徐缓性心率 失常 M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小、 腺体分泌增加 治疗痉挛性血管病、 手术后腹气胀、尿 潴溜 治疗慢性阻塞性呼吸 道疾病、尿失禁 M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道 缺乏特异性配基 M5 大脑 孤儿受体 缺乏特异性配基 N N1 神经节 释放乙酰胆碱 治疗早老性痴呆 治疗高血压 N2 神经肌肉接头 松弛骨骼肌 胆碱受体的类型及其生理

5、功能 M胆碱受体阻断剂 莨菪生物碱 阿托品 山莨宕碱 东莨菪碱 丁溴东莨菪碱 合 成 类 溴丙胺太林 N1胆碱受体阻断剂 N2胆碱受体阻断剂 美卡拉明 六甲溴铵 中枢 外周 氯唑沙宗 去极化型 非去极化型 氯化琥珀胆碱 苯磺酸阿曲库铵 泮库溴铵 抗胆碱药 6.1 解痉药 定义：为 M胆碱受体拮抗剂， 是一类能阻断乙酰 胆碱 (Ach)与胆碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱 作用的药物，其作用相当于胆碱能神经的功能被 抑制。 作用： 抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌， 散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑 肌和括约肌平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性 溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 。

6、 分类：颠茄生物碱、合成解痉药 一、 颠茄生物碱 天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪 碱、山莨菪碱等。 【 来源 】 从 茄科植物的颠茄、蔓陀罗、洋金花、 唐古特莨菪中提取 。 N C H 3 H O H N C H 3 H O O H O H莨 菪 醇 （ - ） - 莨 菪 碱 N O O H O C H 3 N O O H O C H 3 O N C H 3 O O H O H O 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 N O O C H 3 O H O O H 阿托品 1.托品（莨菪醇）和托品酸（

7、莨菪酸）酯化 2.天然的托品酸具 S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成 的酯称为 (-)-莨菪碱 (又名天仙子胺 )。存在于植物体中的 (-)- 莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，为阿托品（ ） , 其抗胆碱活性虽不及 (-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为 临床采用。 N C H 3 O O O H 1 2 3 46 7 8 * 5 历史 1831 1880 颠茄 ( L.) 曼陀罗 ( L.) 莨菪（天仙子） ( niger) 历史悠久的药物 分 离 阐明结构 阿托品的历史 N C

8、 H 3 O O O HH 2 . H 2 S O 4 H 2 O . 1 2 3 4 5 6 * 莨菪醇 (托品 ) 有 3个手性中心，内 消旋不产生旋光性 叔 胺 碱性较强， pKa为 9.8 ，水溶液可使酚酞呈 红色 莨菪酸 ( 羟甲基苯乙酸 ) 反应； 用 途 对于 M1和 M2受体均有 作用，用作解痉，散 瞳和有机磷中毒的解 救 等。毒性大。 酯 键 pH3.5-4.0稳定，碱 性下分解成莨菪 醇和消旋莨菪酸 硫酸阿托品 化学性质： 1、叔胺：碱性较强， pKa为 9.8，水溶液可使酚酞呈 红色 2、酯键： pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸 H O

9、 O H O N C H 3 1 2 3 4 7 H O H N C H 3 1 2 3 4 5 6 7 8 H O O H O 莨 菪 醇 莨 菪 酸 H O O H O H O O H O N O 2O 2 N N O 2 H O O H O N O 2O 2 N N H O O H O O K O N O 2O 2 N N K O O H N O 3 K O H C 2 H 5 O H K O H 3、 反应 a.阿托品用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生 成三硝基衍生物，再加入氢氧化钾醇溶液和一粒固体 氢氧化钾初现深紫色，后转为暗红色。 b.是托品酸的专属反应。含有托品酸

10、结构的阿托品、 东莨菪碱、山莨菪碱均可发生 反应。 中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 解除平滑肌痉挛，用于治疗心脏绞痛 临床应用 麻醉前给药及散瞳等 抑制腺体分泌，用于治疗盗汗 抗心律失常和抗休克作用 治疗各种感染中毒性休克和心动过缓 还可用于有机磷中毒时的解救 氢溴酸东莨菪碱 N C H 3 O O . H B r H 2 O . HH O 3 O 东莨菪碱又称为莨菪胺或天仙子碱，与阿托品共存于茄科植 物中，可阿托品提取后的母液中提取，已实现全合成。 用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精 神病，有机磷中毒及感染性休克。 环氧基： 脂溶性 极性 中枢作用强于

11、阿托品 理化性质 1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反 应。 2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解， 先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于 6， 7位 间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为 莨菪灵（异东莨菪醇）。 P95 3）显托烷生物碱类鉴别反应。 N C H 3 O O . H B r HH O H O H 6-羟基： 极性大，难以透 过血脑屏障，中 枢作用弱 口服吸收差，注 射尿排迅速 用途：感染性中毒休克，血 管性疾病，各种神经痛及平 滑肌痉挛等。 特点：山莨宕醇（不对称） 药用（ -），但（ +）也可 氢溴酸山莨菪碱 樟柳碱 从唐古特山莨菪植物中分离的有效成分，左旋光性。 具有解痉、

12、平喘、抗震颤、散瞳作用，用于治疗血管性头痛、 眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动症、有机磷中毒等 N O O C H 3 O H O O H 茄科生物碱类中枢作用：氧桥 ，羟基 N O O H O C H 3 N O O H O C H 3 O N C H 3 O O H O H O 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 N O O C H 3 O H O O H 临床作用 选择性的 M受体阻断剂，但对 M1和 M2受体缺乏选择性。具 有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的 药理作用，副作用较多，临

13、床上主要用于各种内脏绞痛 （如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的 中毒可以迅速解救 。 副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、 尿潴留等。大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、 惊厥等反应。严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最 终可因呼吸麻痹而致死。 二、 合成解痉药 颠茄生物碱对于受体的选择性不高，药理作用广 泛，副作用多，对颠茄生物碱进行改造，增强选 择性，减少副作用。 分为半合成解痉药和全合成解痉药 1. 半合成解痉药 R = - C H 3 溴 甲 阿 托 品 A t r o p i n e M e t h o b r o m i d e ， 胃 肠 道 R

14、 = - C H ( C H 3 ) 2 异 丙 托 溴 铵 I p r a t r o p i u m B r o m i d e ， 支 气 管 后 马 托 品 H o m a t r o p i n e 眼 科 . B r - N + O O H O H 3 C R N C H 3 O O H O 阿托品的半合成类似物 R = - C H 3 甲 溴 东 莨 菪 碱 S c o p o l a m i n e M e t h o b r o m i d e R = - C 2 H 5 氧 托 溴 铵 O x i t r o p i u m B r o m i d e R = - C 4

15、H 9 丁 溴 东 莨 菪 碱 S c o p o l a m i n e B u t y l b r o m i d e . B r - N + O O H O O H 3 C R N + O O O C H 3H 3 C S S O H . B r - 噻 托 溴 铵 T i o t r o p i u m B r o m i d e 支气管 胃肠道 东莨菪碱的半合成类似物 丁溴东莨菪碱 N C H 3 O O . B r HH O O C H 3 (1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧 -8-丁基 -3（ S） -环氧托烷基托 哌溴化物 在水中和氯 仿中易溶， 乙醇中略溶

16、显莨菪酸 的特征 反应 为东莨菪碱的季 铵化物，中枢作 用较弱，为外周 抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。 口服不吸收， 肌注或静注给 药。 2、全合成解痉药 N C H 3 O C O C H C H 2 O H O O C H 3 N + ( C H 3 ) 3 阿托品 乙酰胆碱 托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙 醇酯被认为是 “ 药效基本结构 ” 的酰基上的大基团对阻断 M受体功能十分重要。 根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和 叔胺类抗胆碱药。 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类 型包括：取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨 基醇类、

17、氨基醚类。 前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易 透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃 肠平滑肌痉挛。 后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐 酸苯海索，用于治疗帕金森氏病。 盐酸苯海索（ ） O H C H 2 C H 2 N H C l. 化学名： 1-环己基 -1-苯基 -3（ 1-哌啶基） -1-丙醇盐酸盐 氨基醇类 M胆碱受体拮抗剂，脂溶性大，进入中枢起 抗胆碱作用。 治疗震颤麻痹，抗帕金森病的二线药物。 溴丙胺太林 O O NH 3 C C H 3C H 3 C H 3 O C H 3 B r . O O N aO O

18、O HO NaOH HCl 酯键：水解 季胺：不易吸 收，不易透过 血脑屏障，中 枢副作用小 主要用于胃及 十二指肠溃疡 的辅助治疗。 遇酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧 光 呫吨酸钠 其它药物 取代乙酸氨基醇酯类（ P98， 6-1）：盐酸贝那替 嗪、盐酸羟苄利明） 氨基酰胺类（ P99， 6-2）：地美戊胺 氨基醇类（ P99， 6-3）：曲地氯胺 氨基醚类（ P100， 6-4）：奥芬那群枸橼酸盐 3、解痉药的构效关系 氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1在 M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相 应与此的 R1和 R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结

19、合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当 R1和 R2为碳环 或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽环 2 R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。由于 R3为 OH或 CH2OH时，可 通过形成氢键使之与受体结合增强，比 R3为 H时抗胆碱作用强， 所以大多数 M受体拮抗剂的 R3为 OH。 3. X是酯键 -COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。 X也 可以是 -O-或去掉。 4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结 构。它们本身为 N正离子或与酸成盐后形成 N正离子，与 M受体的 负离子部位结合，对形成药

20、物 -受体复合物起重要作用。 N上取 代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。 甲 溴 贝 那 替 嗪 B e n a c t y z i n e M e t h o b r o m i d e 盐 酸 贝 那 替 嗪 B e n a c t y z i n e H y d r o c h l o r i d e 盐 酸 羟 苄 利 明 O x y p h e n c y c l i m i n e H y d r o c h l o r i d e 克 利 溴 铵 C l i d i n i u m B r o m i d e O O H O N . H C l O O H O N + .

21、 B r - N + O O H O . B r - O O H O N N . H C l 5.环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2为最好，碳链长 度一般在 24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 总之，简单地说， M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度 的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的 环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。 哌 仑 西 平 P i r e n z e p i n e 替 仑 西 平 T e l e n z e p i n e N N H N N O O H N N O O S N N 发 展 方 向 M1受体拮抗剂 6.2 肌

22、肉松弛药 按作用部位分：外周性和中枢性两类 外周性肌松药为 N胆碱受体拮抗剂，选择性作用 于神经肌肉接头处的 N2受体，使骨骼肌松弛，用 于辅助麻醉。 中枢性肌松药通过阻滞中枢内的中间神经元的冲 动传递，使骨骼肌松弛，起到解痉镇痛作用。 肌肉松弛药按作用机理分为非去极化型肌松药和 去极化型肌松药。 N2胆碱受体阻断剂 中枢性肌肉松弛药 阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。 氯唑沙宗 该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病 和肌肉肌肉疼痛。 外周性肌肉松弛药 H 3 C N O O N C H 3H 3 C C H 3 O O C H 3 C H 3 + + . 2 C l - . H 2 O

23、24 1 2 3 2 2 氯化琥珀胆碱 二氯化 2,2-(1,4-二氧 -1,4-亚丁基 )双 (氧 )双 N,N,N-三甲 基乙铵 二水合物，又名司可林 1.双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。 -注射剂应注意冷藏或制成粉针 -注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。 2.杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用 途 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉 苯磺酸阿曲库铵 1. 对称的 1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经 消除和酯解代谢，副

24、作用小 4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人， 副作用小。 泮库溴铵 1， 1 -3a， 17b-双 -（乙酰氧基） -5a-雄甾烷 -2b， 16b-二基 双 -1- 甲基哌啶鎓 二溴化物 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。 环 A和环 D，各有一个乙酰胆碱样结构片断 大手术的首选药物 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 泮库溴铵 泮库溴铵 属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂， 为此类中第一个上市的药物。 此类药物的研究始于 60年代初，发现一些具有 雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结 构改造后于 1968年 进入临床。之后此类药物陆

25、续有新药问世。 的同型药物 + H N H H H O N C H 3 H 3 C O H 3 C H 3 C OH 3 C O . B r - + . B r - H N H H H H O N O H 3 C H 3 C OH 3 C O C H 2+ + H N H H H O N N N H 3 C O H 3 C H 3 C OH 3 C O C H 3 C H 3 H 3 C H 3 C . 2 B r - . B r -+ H N H H H O N H 3 C O H 3 C H 3 C C H 2 O O H 3 C 维库溴铵 罗库溴铵 哌库溴铵 瑞帕库溴铵

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