(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 CN A(43)申请公布日 2022.07.08(21)申请号 .4(22)申请日 2022.04.01(71)申请人 兰州大学地址 甘肃省兰州市城关区天水南路222号(72)发明人 邬金才贺池先韩新宁(74)专利代理机构 北京盛凡佳华专利代理事务所(普通合伙) 11947专利代理师 陈文丽(51)Int.Cl.C07D 305/12 (2006.01)C08G 63/08 (2006.01)权利要求书2页 说明书4页 附图2页(54)发明名称一种拆分托品酸内酯及衍生物的方法(57)摘要本发明涉及有机化学和高分子技术领域，特 别是涉及一种拆分托品酸内酯及衍生物的方法， 包括：将外消旋的式A化合物在催化剂存在的条 件下，与手性丙交酯((R,R)‑B或(S,S)‑B)进行开 环聚合反应，以提供S或R构型的式A化合物和相 应的交替共聚合物C，D。本发明所提供的拆分手 性化合物的方法，以金属配合物作为催化剂，具 有良好的催化效果、很广的底物适用性，无论产 物和回收原料都能以优异的对映选择性得到，并 对于各种取代的托品酸内酯都具有优异的动力 学拆分效果，还具有原料易得、操作简单、成本低 廉、环境友好等优点，各原料都可以通过市售途 A 径廉价获得、或者通过简单的步骤即可合成获3 得，具有良好的产业化前景。

9 3 6 1 7 4 1 1N C CN A权利要求书1/2页1.一种拆分托品酸内酯及衍生物的方法，其特征在于，所述的方法包括：将外消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与手性丙交酯进行开环聚合反应，以提 供S或R构型的式A化合物和相应的聚合物C，D，反应方程式如下：其中，R ，R ，R ，R ，R各自独立地选自氢、C1‑C4烷基、芳基、卤素、C1‑C6烷氧基、苄氧基、1 2 3 4 5 烯氧基、炔氧基；R选自C1‑C4烷基、苄基、芳基、乳酸甲酯基；所述的手性丙交酯如式(R,R)‑B或式(S,S)‑B所示；所述C聚合物和D聚合物为乳酸和托品酸的交替共聚物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为金属配合物催化剂。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的金属配合物催化剂选自化学结构式如 下之一所示的化合物：22 CN A权利要求书2/2页其中，R6、R7各自独立地选自C1‑C10烷基、芳基、卤素、C1‑C6烷氧基、苄氧基；R 选自C1‑C4烷基、芳基；8R 、R 各自独立地选自烷基、芳基；9 10M 选自二价金属、M选自三价金属，M选自四价金属。

1234.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的开环聚合反应在无水、无氧、溶剂存在 的条件下进行。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述开环聚合反应中式A化合物与式B化合物 的摩尔比为1：0.5～2；催化剂与式A化合物的摩尔比为1：10～200；反应温度为20℃～100 ℃。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述开环聚合反应中式A化合物与式B化合物 的摩尔比为1：0.5；催化剂与式A化合物的摩尔比1：100；反应温度为80℃～100℃。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述开环聚合反应的后处理包括：重结晶、脱 除溶剂、柱层析，纯化以提供S或R构型的式A化合物、式C聚合物和式D聚合物。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的开环聚合反应得到的C聚合物和D聚合 物中乳酸和托品酸单体高度交替。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式C聚合物或式D聚合物水解得到S或R构型 的式E化合物，反应方程式如下所示：33 CN A说明书1/4页一种拆分托品酸内酯及衍生物的方法 技术领域 [0001] 本发明涉及有机化学和高分子技术领域，特别是涉及一种拆分托品酸内酯及衍生 物的方法。

背景技术 [0002] 托品酸内酯()由托品酸(2‑苯基‑3‑羟基丙酸)分子内脱水而制 得。托品酸又名莨菪酸，是具有生物活性的天仙子胺(莨菪碱)和东莨菪碱的重要组成部分。 天仙子胺的外消旋品阿托品可由托品酸和托品醇制备而得。阿托品可以应用于许多药物 中，如常用于包括麻醉前给药，以减少黏液分泌，阿托品可用于在某些情况下维持正常的心 率和运用于白内障手术前后及小儿扩瞳验光散瞳。可制备用于虹膜睫状体炎、角膜炎、巩膜 炎的硫酸阿托品滴眼液。据我们所知，药物立体异构体的不同，生理和治疗效果具有很大差 别。文献报道(S)‑莨菪碱是一种强效的毒蕈碱拮抗剂，而其对映体(R)‑莨菪碱具有较高的 镇痛活性，对映体托品酸已被应用于人工环肽的合成。并且托品酸内酯可以作为可降解聚 酯的单体应用到可降解塑料中，是一种具有应用前景的塑料，而单体的立体化学是决定聚 酯材料物理和机械性能以及化学和生物降解速率的重要因素。因此获得光学对映体对于提 高药效和聚酯的性能至关重要。由于托品酸在碱性条件下会形成外消旋体，因此对映体托 品酸的合成是一个巨大的挑战，外消旋托品酸的柔性亚甲基是他的拆分比起α‑羟基酸的拆 分更困难。

现有合成托品酸的对映体的方法有脂肪酶动力学拆分、手性萃取、溶剂诱导手性 转换、毛细管电泳等方法。上述方法对仪器要求高，而且操作繁琐，不利于规模化。 [0003] 因此，研发一种更为直接、高效、经济的拆分外消旋的托品酸的方法具有重要的意 义。 发明内容 [0004] 鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种拆分托品酸内酯及衍 生物的方法，用于解决现有技术中的问题，所述的方法包括： [0005] 将外消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与手性丙交酯进行开环聚合反应， 以提供S或R构型的式A化合物和相应的聚合物C，D，反应方程式如下：44 CN A说明书2/4页 [0006] [0007] 其中，R ，R ，R ，R ，R各自独立地选自氢、C1‑C4烷基、芳基、卤素、C1‑C6烷氧基、苄1 2 3 4 5 氧基、烯氧基、炔氧基； [0008] R选自C1‑C4烷基、苄基、芳基、乳酸甲酯基； [0009] 所述的手性丙交酯如式(R,R)‑B或式(S,S)‑B所示； [0010] 所述C聚合物和D聚合物为乳酸和托品酸的交替共聚物。 [0011] 优选的，所述催化剂为金属配合物催化剂。

[0012] 优选的，所述的金属配合物催化剂选自化学结构式如下之一所示的化合物： [0013] [0014] 其中，R6、R7各自独立地选自C1‑C10烷基、芳基、卤素、C1‑C6烷氧基、苄氧基； [0015] R 选自C1‑C4烷基、芳基；8 [0016] R 、R 各自独立地选自烷基、芳基；9 10 [0017] M 选自二价金属、M选自三价金属，M选自四价金属；123 [0018] 优选的，所述的开环聚合反应在无水、无氧、溶剂存在的条件下进行。55 CN A说明书3/4页 [0019] 优选的，所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷。 [0020] 优选的，所述开环聚合反应中式A化合物与式B化合物的摩尔比为1：0.5～2；催化 剂与式A化合物的摩尔比为1：10～200；反应温度为20℃～100℃。 [0021] 优选的，所述开环聚合反应中式A化合物与式B化合物的摩尔比为1：0.5；催化剂与 式A化合物的摩尔比1：100；反应温度为80℃～100℃。 [0022] 优选的，所述开环聚合反应的后处理包括：重结晶、脱除溶剂、柱层析，纯化以提供 S或R构型的式A化合物、式C聚合物和式D聚合物。

[0023] 优选的，所述的开环聚合反应得到的C聚合物和D聚合物中乳酸和托品酸单体高度 交替。 [0024] 优选的，式C聚合物或式D聚合物水解得到S或R构型的式E化合物，反应方程式如下 所示： [0025] [0026] 本发明的有益效果是：(1)本发明所提供的拆分手性化合物的方法，以金属配合物 作为催化剂，具有良好的催化效果、且同时具有很广的底物适用性，无论产物和回收原料都 能以优异的对映选择性得到，并对于各种取代的托品酸内酯都具有优异的动力学拆分效 果。(2)本申请所提供的方法还具有原料易得、操作简单、成本低廉、环境友好等优点，各原 料都可以通过市售途径廉价获得、或者通过简单的步骤即可合成获得，具有良好的产业化 前景。 附图说明 [0027]1图1为托品酸内酯的 HNMR [0028] 注：,‑d。 [0029] 图2为实例2无色液体S‑TA的PHLC谱图 [0030] 注：‑H柱，正己烷：异丙醇＝95:5，流速1mL/min 具体实施方式 [0031] 下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范 围。

[0032] 以下实施例中所使用的仪器和实验材料信息如下： [0033] 薄层色谱分析(TLC)使用银龙硅胶板，TLC显色采用UV光(254nm)。 [0034] 硅胶柱层析使用青岛海洋HHGJ‑300硅胶(200‑300目)。 [0035] 1HNMR使用 核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿。化学位移的66 CN A说明书4/4页1 单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在HNMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表 示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重，br表示宽峰。 [0036] 通过手性HPLC仪器和大赛璐AD‑H手性色谱柱测定对映体过量。 [0037] 实施例1外消旋托品酸内酯(,TA)的合成 [0038] 采用内酯合成的通用方法： [0039] [0040] 在氩气保护下，1L圆底烧瓶中加入三苯基膦(0.1mol，26.2g)，200mL无水四氢呋喃 (THF)，然后将圆底烧瓶置于‑78℃的低温反应器中，冷却半小时后再滴加偶氮二甲酸乙酯 (0.1mol，17.41g)，半小时内滴完。

托品酸(0.1mol，16.61g)溶于300mL无水四氢呋喃中，滴 加到上述体系中。滴加完后体系自然升温到室温后继续反应5小时。停止反应，25℃下减压 蒸除溶剂，过硅胶柱，洗脱剂石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝20：1,得无色液体10.1g，产率 68％。 [0041] 1HNMR(,‑d)δ7.40(t,J＝7.2Hz,2H,Ar‑H),7.33(t,J＝7.2Hz, 1H,Ar‑H),7.29(d,J＝6.6Hz,2H,Ar‑H),4.93(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H,‑CH‑),4.66(dd,J＝ 12.0,4.8Hz,1H,‑CH ‑),4.35(t,J＝5.0,1H,‑CH ‑)。22 [0042] 实施例2外消旋托品酸内酯的聚合拆分 [0043] 采用聚合拆分通用方法二 [0044] [0045] 在手套箱内，10mL反应管内加入催化剂(0.)和L‑LA(72mg,0.5mmol),rac‑ TA(148mg，1.0mmol)。再加入1mL无水甲苯。反应管密封后带出手套箱，于100℃下搅拌反应 36小时，冷却至室温。

然后向反应体系中加入5mL正己烷，白色固体状聚合物析出，离心后收 集清液。再用1mL二氯甲烷溶解固体，加入5mL正己烷，析出固体，重复一次后合并三次清夜。 清液在25℃下减压蒸馏出溶剂，剩余液体过硅胶柱，洗脱剂石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝ 20：1，得无色液体S‑，回收率45.9％，99.1％ee。HPLC分析：‑H柱，正己 烷：异丙醇＝95:5，流速1mL/min，t ＝9.2min(minor),t ＝9.8min(major)。RR [0046] 综上所述，本发明很好的克服了现有手性拆分技术中的一些缺点而具高度产业利 用价值。 [0047] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因 此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。77 CN A说明书附图1/2页图188 CN A说明书附图2/2页图299

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