药物化学解痉药及肌肉松弛药物

神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药:镇静催眠药等中枢兴奋药:咖啡因等传入神经:局部麻醉药传出神经:传出神经系统药概述

传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质():当神经冲动到达神经末梢时,在突触部位从末梢释放出得化学传递物。递质传递神经得冲动和信号,与受体结合产生效应。

4乙酰胆碱得作用乙酰胆碱??(,ACh)??化学递质–绝大多数传出神经纤维递质

5乙酰胆碱得生物合成在突触前神经细胞内

6乙酰胆碱得生物合成

7胆碱受体毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5）烟碱型受体（N受体:N1，N2）乙酰胆碱受体得分类

8M受体(毒蕈碱型受体)对毒蕈碱()较敏感??位于副交感神经节后纤维所支配得效应器得细胞膜上心脏活动抑制(M2),平滑肌收缩(M3)腺体分泌增加(M1、M3)瞳孔缩小(M3)老年痴呆(M1)

9N受体(烟碱型受体)对烟碱()比较敏感??位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜,可引起自主神经节得节后神经元兴奋,肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜,可引起运动终板电位,导致骨骼肌收缩。

10胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

11抗胆碱药

作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体得相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成得病理状态

大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静

13本节要点抗胆碱类药物得分类和作用重点药物硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较??软药苯磺酸阿曲库铵抗胆碱药

14抗胆碱药分类按照药物得作用部位及对胆碱受体亚型得选择性M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂(神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)肌松药

15可逆性阻断节后胆碱能神经支配得效应器上得M受体–抑制腺体分泌(唾液腺、汗腺、胃液)–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等??治疗散瞳内脏绞痛等(平滑肌痉挛)消化性溃疡一、M受体拮抗剂

16分类:生物碱类硫酸阿托品,东莨菪碱合成类溴丙胺太林,哌仑西平,苯海索一、M受体拮抗剂

17一)颠茄科生物碱类M受体拮抗剂??历史悠久得药物(毒物)–颠茄(、)–曼陀罗(、)–莨菪(天仙子)()

18阿托品东莨菪碱山莨菪碱樟柳碱一)颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

19结构和命名?-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3、2、1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品典型药物

21硫酸阿托品莨菪醇()3α位羟基莨菪醇(endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)莨菪醇典型药物

22硫酸阿托品莨菪酸??(托品酸,)α-羟甲基苯乙酸??天然得(-)-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物

23硫酸阿托品莨菪碱??即(-)-莨菪酸与莨菪醇形成得酯就是莨菪碱得外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化（-）-莨菪碱典型药物

24硫酸阿托品pine就是莨菪碱得外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱S-(-)-莨菪碱典型药物

25硫酸阿托品pine来源??目前我国就是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后,经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得典型药物

26A以左旋体供药用B分子中无手性中心,无旋光活性C分子中有手性中心,但因有对称因素为内消旋,无旋光活性D为左旋莨菪碱得外消旋体水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与相符

27理化性质碱性水解性硫酸阿托品典型药物

281叔胺:碱性较强,pKa为9、8,水溶液可使酚酞呈红色2、酯键:pH3、5-4、0稳定,碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸阿托品理化性质典型药物

29作用临床用于散瞳平滑肌痉挛导致得内脏绞痛有机磷(胆碱酯酶抑制剂)中毒解救等由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品典型药物

缺点具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐难以通过血脑屏障,不呈现中枢作用早年得结构改造

得结构改造产物

类似物甲溴东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱

33氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱654-1天然品654-2人工合成消旋品类似物

34??中枢作用东莨菪碱山莨菪碱结构与中枢作用得关系??

35极性与血脑屏障氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑羟基→极性↑→中枢作用↓构效6,7位氧桥使中枢作用增强;6位羟基使中枢作用减弱;结构与中枢作用得关系

36二)合成M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂得结构通式由阿托品结构改造得到:叔胺类和季胺类药效基本结构:氨基乙醇酯酰基上得大基团:阻断M受体功能

37合成M受体拮抗剂得构效关系苯环或碳环n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

381、叔胺类

非酯键得抗胆碱药??

属于中枢抗胆碱药

–因亲脂性较大,易进入中枢

–用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登二)合成M受体拮抗剂

392、季胺类

做成季铵盐

–难以通过血脑屏障,不呈现中枢作用溴丙胺太林––普鲁本辛()呫吨环氨基乙醇酯季胺二)合成M受体拮抗剂

40溴丙胺太林作用??较强得外周抗M胆碱作用??较弱得神经节阻断作用??对胃肠道平滑肌有选择性典型药物

41溴丙胺太林得合成醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化

42合成M受体拮抗剂得发展方向寻找对M受体亚型有选择性得药物

–哌仑西平和替仑西平

----选择性拮抗胃肠道M1受体

–对平滑肌、心肌、唾液腺等得M受体亲和力低哌仑西平替仑西平,治疗胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎

43二、N受体拮抗剂受体拮抗剂神经节阻断剂,主要呈现降低血压得作用,现多被其她降压药取代。N2受体拮抗剂神经肌肉阻断剂,导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。

44神经肌肉阻断剂——肌松药

中枢性肌松药–氯唑沙宗外周性肌松药??去极化型()??非去极化型()非去极化型肌松药在使用中容易调控,比较安全临床用肌松药多为非去极化型

45生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵非去极化型肌松药ts

46d-一、生物碱类:右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药ts

47临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。结构特点:1)双季胺结构2)季胺N相隔10~12个原子3)N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基一、生物碱类:右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药ts

48生物碱类N受体拮抗剂得优化目得:保持或强化活性,降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理,加速药物代谢

消除反应生物碱类N受体拮抗剂得优化

50生物碱类N受体拮抗剂得优化分子内对称得双季铵结构季铵氮原子得β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结

51苯磺阿曲库铵“软药”二、四氢异喹啉类非去极化型肌松药ts

52苯磺阿曲库铵代谢特点:软药在生理条件下可以迅速代谢为无活性得代谢物发生非酶性消除反应非特异性血浆酯酶催化得酯水解反应典型药物

得主要代谢方式:

a:消除反应b:酯水解反应

54苯磺阿曲库铵软药得优点避免对肝、肾酶催化代谢得依赖性解决了蓄积中毒问题神经肌肉阻断剂应用中得一大缺陷典型药物

得同型药物分子结构中有4个手性中心,以1R-cis,1?R-cis得顺苯磺阿曲库铵活性最强,为得3倍,无引起组胺释放和心血管副作用,已用于临床。

56多库氯铵

起效慢

维持长

长效米库氯铵

起效快

维持短

短效安全得同型药物

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