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1、Your 一、 M受体拮抗剂 作用： 抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌， 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床应用： 治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛等。 分类： 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成 M受体拮抗剂 M样作用 心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张， 但大剂量又可使静脉血管收缩； 腺体分泌增加。 M受体激动剂主要用于 手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳； 降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱

2、受体激动剂还具 有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 Your 1）茄科生物碱类 M受体拮抗剂 N O O H O C H 3 N O O H O C H 3 O N C H 3 O O H O H O 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 N O O C H 3 O H O O H Your 茄科生物碱类 N O O H O C H 3 N O O H O C H 3 O N C H 3 O O H O H O 阿托品 仅兴奋呼吸中枢 东莨菪碱 镇静药 山

3、莨菪碱 樟柳碱 N O O C H 3 O H O O H 中枢作用：氧桥 ，羟基 M胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。 Your 硫酸阿托品 . H 2 S O 4 . H 2 O N O O H O C H 3 2 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 结构特点： 2、莨菪醇：氢化吡咯 +哌啶； 3个 C*，内消旋化， 无旋光性 3、莨菪酸： 1个 C*， 2个光学异构体 N 1 2 3 4 5 6 7 8 Your N O O C H 3 O H H * 天然托品酸： S-(-)-托品酸 托

4、品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 为 外消旋体 。 左旋体抗 M胆碱作用比消旋体强 2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 850倍，毒性 更大 所以 临床用更安全、也更易制备的外消旋体 。 Your 理化性质 1、叔胺： 碱性较强，水溶液可使酚酞呈红色。 2、酯键： 弱酸性、近中性稳定；碱性下分解成莨菪 醇和消旋莨菪酸 H O O H O H O O H O N O 2O 2 N N O 2 H O O H O N O 2O 2 N N H O O H O O K O N O 2O 2 N N K O O H N O 3 K O H C 2

5、 H 5 O H K O H 3、 反应 （莨菪酸的特异反应） . H 2 S O 4 . H 2 O N O O H O C H 3 2 深紫色 -暗红色 -颜色消失 Your 理化性质 4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成莨菪酸， 被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。 H O O H O - H 2 O O H O 2 O 2 O + 2 C O 2 + H 2 O Your 阿托品的半合成类似物 R = - C H 3 溴 甲 阿 托 品 A t r o p i n e M e t h o b r o m i d e ， 胃

6、 肠 道 R = - C H ( C H 3 ) 2 异 丙 托 溴 铵 I p r a t r o p i u m B r o m i d e ， 支 气 管 后 马 托 品 H o m a t r o p i n e 眼 科 . B r - N + O O H O H 3 C R N C H 3 O O H O Your 东莨菪碱的半合成类似物 R = - C H 3 甲 溴 东 莨 菪 碱 S c o p o l a m i n e M e t h o b r o m i d e R = - C 2 H 5 氧 托 溴 铵 O x i t r o p i u

7、 m B r o m i d e R = - C 4 H 9 丁 溴 东 莨 菪 碱 S c o p o l a m i n e B u t y l b r o m i d e . B r - N + O O H O O H 3 C R N + O O O C H 3H 3 C S S O H . B r - 噻 托 溴 铵 T i o t r o p i u m B r o m i d e 对支气管扩张作用可持续 24h以上 是第一个一天一次的长效 吸入型支气管扩张药 Your 2）合成 M受体拮抗剂 N C H 3 O C O C H C H 2 O H A

8、t r o p i n e 药效基本结构：氨基乙醇酯 -ACh 酰基上的大基团：阻断 M受体功能 关键 C R 1 R 3 R 2 X ( C ) n N + R 4 R 5合成 M受体拮抗剂的结构通式 受体负离子位点 Your 合成 M受体拮抗剂的构效关系 C R 1 R 3 R 2 X ( C ) n N + R 4 R 5 n=2 COO：氨基醇酯类 O：氨基醚类 CONH:氨基酰胺类 无： R3=CONH 氨基酰胺类 R3=OH 氨基醇类 -OH -H -CH2OH -CONH2 杂环或碳环 叔胺或季胺 取代基： 甲基 乙基 丙基 异丙基 或形成杂环 O

9、O N + C H 3 C H 3 O H B r - 格隆溴铵 B r - O O O NH 3 C C H 3 C H 3 C H 3 C H 3 + 溴丙胺太林 正离子基团 较大的环状基团 一定长度的结构单元连接 特定位置羟基的存在能增强与受体的结合 Your 发展方向： M受体亚型选择性拮抗剂 H N N N O O N N C H 3 N H N O O N N C H 3 S C H 3 哌仑西平 替仑西平 M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 Your 奥腾折帕

10、 喜巴辛 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 H N N O O N N C H 3 C H 3 O O C H 3 N H 3 C H 3 C Your 索非那新 达非那新 M3 ，尿频、尿失禁 N O O N N O H 2 N O Your 二、 N受体拮抗剂 按对受体亚型的选择性不同分： N1受体拮抗剂： 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节 选择性拮抗 N1受体，阻断神经冲动在神经节

11、中的传递。 主要呈现 降低血压 的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂： 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接 头处的运动终板膜上的 N2受体结合，阻断神经冲动在神 经肌肉接头处的传递，导致 骨骼肌松弛 ，简称肌松药。 临床用作麻醉辅助药。 Your 乙酰胆碱激动 N受体打开离子通道的机制 在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当 乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关 闭状态变为开放状态，产生 Na 、 Ca2 内流， K 外流，使 细胞膜去极化，从而发挥相应功能。 Your 神经肌肉阻断剂 neuro

12、 根据作用机制分： 去极化型肌松药 ：与 N2受体 结合并激动受体 ， 作用类似于 ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时 间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松 弛。 非去极化型肌松药 ：和 ACh竞争与 N2受体 结合 ， 因 无内在活性 ，不能激活受体，但是又阻断了 ACh与 N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松 弛，因此 又称为竞争性肌松药 。可给予抗胆碱酯 酶药逆转。 双重作用： 初期短时间去极化，接着长时间非去 极化，适用于大手术。 Your 生物碱类拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类拮抗剂 苯磺阿曲库铵

13、 甾类拮抗剂 泮库溴铵 N2受体拮抗剂分类 合成类拮抗剂 Your 一、生物碱类：氯筒箭毒碱 H 3 C O H O O N C H 3 C H 3 H O H O N O C H 3 H 3 C H H + + . 2 C l - . 5 H 2 O 临床上第一个非去极化型肌松药， 作用较强，但毒副作 用大 ，已少用。 结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺 N相隔 1012 个原子 3） N原子处在氢化异喹啉环 上并连有苄基 Your + N H 3 C O H 3 C O O C H 3 H 3 C O O O N O O O C

14、 H 3 O C H 3 O C H 3 O C H 3 C H 3 H 3 C S O O O - . 2 二、 四氢异喹啉类：苯磺阿曲库铵 结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺 N相隔 1012个原子 3） N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基 Your 阿曲库铵 的主要代谢方式： a: 消除反应 b: 酯水解反应 ba N O O C H 3 O C H 3 O C H 3 O C H 3 H 3 C H O + + N H 3 C O H 3 C O O C H 3 H 3 C O O O C H 3 O H + O O N O O O C

15、H 3 O C H 3 O C H 3 O C H 3 H 3 C H 2 C N H 3 C O H 3 C O O C H 3 H 3 C O C H 3 N H 3 C O H 3 C O O C H 3 H 3 C O O O N O O O C H 3 O C H 3 O C H 3 O C H 3 C H 3 H 3 C + + C Your 软药 ：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和 可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为 无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。 硬药 ：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该

16、化 合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢 产物。 阿曲库铵 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻 断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。 作用强度约为氯筒箭毒碱的 1.5倍。 起效快（ 12 min），维持时间短（约半小时），不影 响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。 + N H 3 C O H 3 C O O C H 3 H 3 C O O O N O O O C H 3 O C H 3 O C H 3 O C H 3 C H 3 H 3 C S O O O - . 2 Your 阿曲库铵的同型药物 H 3 C O C H

17、3 N O C H 3 O C H 3 H O O H 3 C O H 3 C O O C H 3 O C H 3 H 3 C N H 3 C O O O C H 3 O C H 3 O C H 3 O H H 3 C O + + 2 C l - + + 2 C l - H 3 C H 3 C O H 3 C O C H 3 N H O C H 3 N O C H 3 O H O O O O C H 3 H 3 C O O C H 3 H 3 C O O C H 3 O C H 3 D o x a c u r i u m C h l o r i d e M i v a c u r i u m C h l o r i d e 多库氯铵 米库氯铵 起效快 维持短 短效 起效慢 维持长 长效 安全 Your 5雄甾 烷 双季铵 衍生 物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安 全 大手术辅助药首选药 物 + + H N H H H O N C H 3 C H 3 H 3 C O H 3 C H 3 C OH 3 C O . 2 B r - 三、甾类：泮库溴铵

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