1、第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 and Drugs （胆碱受体激动剂和拮抗剂以 及胆碱酯酶抑制剂） 一、胆碱能神经系统和受体分型 神经递质：乙酰胆碱 ( , Ach) Ch ChAT Ach 合成 释 放 Ach 生物效应 胆碱 Ch 重吸收 神经末梢 M N A c h E HO N 胆碱能神经系统和受体分型 神经递质：乙酰胆碱 ( , Ach) 胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱） H 3C O N(CH 3)3 O M 1 Cl M 2 M 3 M

2、4 M 5 N N CH 3 OH 3C N(CH 3)3 HO A c h 激 动 剂 分 型 拮 抗 剂 激 动 剂尿 潴 留 拮 抗 剂 尿 失 禁 * 乙 酰 胆 碱 老 年 痴 呆 抑 制 剂 消 化 道 溃 疡 心 脏 腺 体 平 滑 肌 不 同 药 理 作 用 ， 不 同 治 疗 目 的 烟 碱 N ic o tin e 外 源 性 配 基 毒 覃 碱 M u sc a rin e 配 基 门 控 离 子 通 道 受 体 N 受 体 构 象 固 定 M 受 体 G 蛋 白 偶 联 受 体 A c h 水 解 失 活 乙 酰 胆 碱 酯 酶 老年痴呆病（阿尔茨海默病，

3、er , AD） 病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻 治疗方向： 提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解 3 Ach释放增强剂 “ in ” Drugs of 1999, 24(4): 417-424 (81篇) 第一节 拟胆碱药 一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 乙酰胆碱 CO N CH3 CH3 CH3 O H H H 乙酰胆碱的结构改造研究 受体配基研究的第一步 -内源性活性物质的

4、结构修饰,目的是防酶解 NH 2*氨甲酰 基不易 酶解， 作用时 间长 毒性大，停用 氯化氨甲酰胆 碱（卡巴胆碱 ）CH3 M拟胆碱药（N样作用消失 ）S构型大于R构型320倍 氯醋甲胆碱 不易酶解作 用持久M样 作用小 CH3 乙 基 拟胆碱活 性下降 芳环脂环取代 拮抗活 性 3个碳原子以 上活性下降 CO N CH3 CH3 CH3 O 胆碱 体内活性物 不作药用 （酶解） H H H 柔性分子 多种构象 1、完全拟胆碱药 M+N作用 更适合受体 N R CH3 天然生物碱 槟榔碱() 米拉美林() CI979 占诺美林() 受体

5、亲和力高， 易透过血脑屏障 口服， 作用时间中等 M1 R OCH3 O N OCH3 N N S * N R CH3 天然生物碱 槟榔碱() 米拉美林() CI979 占诺美林() 受体亲和力高， 易透过血脑屏障 口服， 作用时间中等 M1 R OCH3 O N OCH3 N N S * 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱 （修饰基团的糅合） 氯贝胆碱（ ) （S(+)活性大，不易酶解） H2NO N CH3 CH3 CH3 OCH3 Cl H2NO N

6、 CH3 CH3 CH3 OCH3 Cl 3、M胆碱药 M样作用 生物电 子等排 N S 硫代匹鲁 卡品 M1激动剂 O C2H5 CH2 H H N N CH3 O * * 毛果云香碱 （匹鲁卡品） 咪唑环内脂环 热和碱差向异构 碱性条件 水解开环 * 硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品） 化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基 -3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1 碱性； 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会 分解 作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大

7、；缩瞳、降压 临床：治疗原发性青光眼 O C2H5 CH2 H H N N CH3 O * .HNO3 二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用) 抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗 （一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱 临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗 毒性较大 N N O 毒扁豆碱 C O HNH3C 具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢 溴化新斯的明 N(CH3)3Br OCON(CH3)2 * 溴新斯的明溴新斯的明 化学名化

8、学名：溴化溴化N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基苯铵苯铵 酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解 代谢：酯水解产物代谢：酯水解产物-溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留 N(CH3)3Br OCON(CH3)2 * 氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏 治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重治疗脊

9、髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重 症肌无力等；老年性痴呆症肌无力等；老年性痴呆 加兰他敏（97年上市） 公司 Shire O H3CO OH 重症肌无力 HBr N CH3 N NH2 他克林 第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 FDA 93 年批准 N OCH3 OCH3 O FDA 97 批准 不会象他克林那样引起肝毒性 多萘培齐 疗效中等，不良反应少，服用方便 () 第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 N C2H5 C2H5 C H CH3 N CH3 CH3 O O 雷雷沃沃

10、斯斯的的明明 R FDA 97 批准 第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 （二）、 不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷 酸酯） 胆碱酯酶磷酰化 H3CO P H3CO R O R=CH(OH)CCl3 OCH=CCl2 (Bayey) 美曲磷酯 (敌百虫) 敌敌畏 乐果 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱 酯酶复能药（解毒） RO P RO X O +HE RO P RO E O +HX 磷酰化 复 能 药 有机磷中毒，如何解救 RO P RO 复能药 O + EH 去磷酰化反应缓慢 （共价结合） 碘解磷定 碘化2-（羟亚氨

11、基）甲基-1-甲基吡啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH45最稳定 显色：碘化铋钾，红棕色沉淀 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵 （不易进入中枢神经系统） N CH3 C H NOH I- *碘解磷定 派姆 PAM 第二节 抗胆碱药 一、N1受体阻断剂 （抗高血压、肌松药） 二、N2受体阻断剂 （全麻辅助药） 三、M受体阻断剂 一、M胆碱受体拮抗剂 （一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产 物） 阿托品 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 氢溴酸山莨菪碱 丁溴东莨菪碱 N CH3 O HO HOCC CH2OH H O 东莨菪碱 山莨菪碱 *

12、 硫酸阿托品 结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基 苯乙酸）、酯； 溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性 稳定性：加热稳定；碱条件分解 旋光性： 3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外 消旋体（减小毒性）； 药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消 旋化 N CH3 OCC CH2OH H O * H2SO4.H2O 茄科植物曼佗罗提取生物碱 阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.5 4.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做 稳定剂 N CH3 OC C CH2OH H O N CH3 OH HO CC CH2OH H O + 莨菪醇 莨菪酸 莨菪酸特征反应

13、反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入 KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变 为暗红色，最后颜色消失 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被 氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味 COOH H -H2O C CH2 COOH CH O 2O2 作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可 解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障 碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳 毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心 跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯 乙

14、酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基； 茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物 作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作 用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性 精神病、有机磷中毒，感染性休克 N CH3 O O C C HOH2C H O .HBr.3H2O 丁溴东莨菪碱 化学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基 -3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基 苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基； 白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：中枢

15、作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿 托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛 临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛 N CH3 O O C C HOH2C H O H3C * Br 氢溴酸山莨菪碱 结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟甲 基苯乙酸）、酯、托品烷6-位有羟基； 茄科植物山莨菪根提取生物碱 旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱） 作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显 松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散 大瞳孔作用弱 临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉 挛疾病 N CH3 HO O C C HO

16、H2C H O .HBr （二）合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广， 副作用多 改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂 结构简化的分子修饰原理 （1） 选用阿托品结构中的药效基团 （ ， group） （2）引入阻断基团 （ ） （3）运用生物等排原理（ ） 进行基团变换 1、叔胺类 （体内形成质子化的季铵） 溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢 作用下降 HO N 拮 抗 基 团 阿 托 品 结 构 中 的 药 效 基 团 苯 海 索 安 坦 C O C

17、 O O N H Ach 结 构 中 药 效 基 团 （ 胃 复 康 ） 贝 那 替 秦 N N N O NH N O H3C 哌仑西平 新的结构类型 M1H2 N N H N O COCH2 N N CH3 无丙咪嗪样作用 N CH3 CH3 丙咪嗪 M1 受体选择性 在于2个酰胺结构 * 2 季铵类 不通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小 *溴丙胺太 林（普鲁 本辛） ne 奥芬溴铵 （安胃林 ） 对胃肠 道有选 择性解 痉 氢键使构象 固定叔胺类 类似

18、于贝那 替嗪生物等 排 OC O O N (H3C)2HC (H3C)2HC H3C Br- CC O O N (H3C)2HC (H3C)2HC H3C Br- O H OC O O N (H3C)2HC (H3C)2HC H3C Br- CC O O N (H3C)2HC (H3C)2HC H3C Br- O H 溴丙胺太林（普鲁本辛） 化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-占 吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺 结构特点：占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐 白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障， 中枢作用小，对

19、胃肠道具选择性 临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺 炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗 OC O O N (H3C)2HC (H3C)2HC H3C Br- 盐酸苯海索（安坦） 震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆碱多 解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹， 也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍 毒性低，副作用小 C H2 C H2 CN OH .HCl 3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系 1、具强抗胆碱活性一般R1，R2需是碳环或杂环（R1=R2 or R1R2，更好），如： R1=Ar，R2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；R1和R2可稠合 成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但R1

20、R2基团太大如萘环则无活性，可能妨碍 了与M受体结合 2、R3可为H、OH、醇、酰胺；当R3=OH、醇活性较好，可能OH与受体通过氢 键互相作用结合力增强 3、大多数合成抗胆碱药结构中X是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必 须基团，可为醚键如氨基醚类，或去X成氨基醇类仍为抗胆碱活性药 4、N为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；N上带正电荷，可与N受体的负 离子部位结合，形成药物-受体复合物；R4和R5为乙基或异丁基是活性最好 5、n=2时，抗胆碱活性最强，n 一般在24，延长碳链活性下降或消失。 M胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团， 二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的 位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。 R2C R3 R1 X(CH2) N R4 R5 R6 n 二、胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂 常用作降压药 N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂 常用作骨骼肌肉松弛药 作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药 一、外周性肌松药 （一）、非去极化型 、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科 植物中 、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴 铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸 盐 O N N H OC C O CH3 O H3C CH3 H3C Br Br

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