第6章解痉药及肌肉松弛药 神经脉冲传导1906 John ：化学递质假说 ❖在1906年，提出：冲动从神经传递到肌肉，并不是借助于物理方法，就像电流在两根电线之间流过一样，而是一种特殊物质从神经末稍释放的结果。 ❖他把这一传递物称为化学递质，并认为化学递质通过与肌细胞表面的受体物质结合而传导信号。 ❖的刺激通过神经释放化学物质传递到肌肉的假说在1921年被奥地利生理学家的一个设计精巧的实验证明。1921 Loewi：发现化学递质（ACh ）❖蛙心灌流实验表明，神经并不直接作用于肌肉，而是通过释放化学物质来起作用，一号心脏的迷走神经受刺激时产生了某些物质，它们溶解在盐水里，蛙心灌流实验对二号心脏产生了作用。  经过几年的研究，Loewi断定是迷走神经末稍释放的是乙酰胆碱（ACh ）。 神经冲动 的化学传 递就这样 被发现了， 它开启了 一个全新 的研究领 域，洛伊 因此获得 诺贝尔。 乙酰胆碱的作用ON ( C H 3 ) 3H 3 CO交感神经植物神经系统 传（自主神经系统）副交感神经 出 神 经 运动神经系统乙酰胆碱的合成 乙酰胆碱是在突触前神经细胞内合成的。

当神经冲动传导时，乙酰胆碱通过与胆碱受体结合，使效应器 产生生理效应。胆碱受体的类型 ❖毒蕈碱（） （M-胆碱受体M1，M2，M3，M4，M5 ） 尼古丁（烟碱，） （N-胆碱受体，N1,N2 ）M-胆碱受体*毒蕈碱型受体 胆-对毒蕈碱（）较敏感 碱*位于副交感神经节后纤维所支配的 受 体效应器细胞膜上，内脏平滑肌、瞳孔 分 类N-胆碱受体*烟碱型胆碱受体–对烟碱（）比较敏感*位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上胆碱受体的类型及其生理功能 受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用 MM1 大脑皮质、海马、纹状体、周围与传递神经元的兴奋冲治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡神经节和分泌腺体动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌M2 中枢神经系统较低脑区和心脏等 引起心肌收缩力减弱、有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性心率周围效应器组织心率降低、传导减慢心病和心动过速失常M3 腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性呼吸道和膀胱平滑肌收缩、手术后腹气胀、尿 道疾病、尿失禁括约肌松弛、瞳孔缩小、 潴溜腺体分泌增加M4 腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5 大脑孤儿受体缺乏特异性配基 NN1 神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2 神经肌肉接头松弛骨骼肌抗胆碱药 M胆碱受体阻断莨菪生物碱阿托品剂山莨宕碱东莨菪碱丁溴东莨菪碱合 成 类溴丙胺太林 N 胆碱受体阻断剂美卡拉明 1六甲溴铵 N 胆碱受体阻断剂中枢氯唑沙宗 2外周去极化型氯化琥珀胆碱非去极化型苯磺酸阿曲库铵泮库溴铵6.1 解痉药 ❖定义：为M胆碱受体拮抗剂，是一类能阻断乙酰胆碱(Ach)与胆碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱作用的药物，其作用相当于胆碱能神经的功能被抑制。

❖作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌和括约肌平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 ❖分类：颠茄生物碱、合成解痉药一、颠茄生物碱 v 天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取。 N莨菪醇H OH（- ）-莨菪碱 阿托品东莨菪碱 山莨菪碱樟柳碱阿托品 5 43OOH*O 1.托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 2.天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成 的酯称为(-)-莨菪碱(又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨 菪碱在提取过程中，发生外消旋化，为阿托品（）, 其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为 临床采用。 阿托品的历史 颠茄( L.) 曼陀罗( L.) 莨菪（天仙子） ( niger)阐明结构分 离历史悠久的药物历史硫酸阿托品莨菪酸(α －羟甲基苯乙酸)反应；莨菪醇(托品)酯 键 有3个手性中心，内pH3.5-4.0稳定，碱 消旋不产生旋光性N CH3性下分解成莨菪1 2醇和消旋莨菪酸6 5 4 H OH. H SO . H O32 4 2O *O2叔 胺用 途对于M1和M2受体均碱性较强，pKa为有作用，用作解痉，9.8，水溶液可使酚散瞳和有机磷中毒的酞呈红色解救 等。

毒性大。化学性质： 1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 CH3 N 1 莨菪醇莨菪酸3、反应 HOOH HNO3 O NNO KOH O NNO KOH O H OH2 a.阿托品用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生 成三硝基衍生物，再加入氢氧化钾醇溶液和一粒固体 氢氧化钾初现深紫色，后转为暗红色。 b.是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、 东莨菪碱、山莨菪碱均可发生反应。 中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。临床应用 解除平滑肌痉挛，用于治疗心脏绞痛麻醉前给药及散瞳等抑制腺体分泌，用于治疗盗汗抗心律失常和抗休克作用治疗各种感染中毒性休克和心动过缓还可用于有机磷中毒时的解救氢溴酸东莨菪碱C H3环氧基：NO 极性O. HB r . 3 H O 脂溶性O2HOH中枢作用强于阿托品 东莨菪碱又称为莨菪胺或天仙子碱，与阿托品共存于茄科植 物中，可阿托品提取后的母液中提取，已实现全合成。

用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精 神病，有机磷中毒及感染性休克。理化性质 ❖1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 ❖2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。P95 ❖3）显托烷生物碱类鉴别反应。氢溴酸山莨菪碱C H 3N 6-羟基：HOO 极性大，难以透 过血脑屏障，中H. H B r 枢作用弱O 口服吸收差，注 射尿排迅速HOH用途：感染性中毒休克，血特点：山莨宕醇（不对称）管性疾病，各种神经痛及平药用（-），但（+）也可滑肌痉挛等。樟柳碱 ❖从唐古特山莨菪植物中分离的有效成分，左旋光性。 ❖ 具有解痉、平喘、抗震颤、散瞳作用，用于治疗血管性头痛、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动症、有机磷中毒等 茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱临床作用 ❖ 选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救 。

❖ 副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。二、合成解痉药 ❖颠茄生物碱对于受体的选择性不高，药理作用广泛，副作用多，对颠茄生物碱进行改造，增强选择性，减少副作用。 ❖分为半合成解痉药和全合成解痉药 1. 半合成解痉药阿托品的半合成类似物支气管胃肠道 东莨菪碱的半合成类似物丁溴东莨菪碱在水中和氯显莨菪酸仿中易溶，的特征乙醇中略溶反应C H3N C H 3. B rOOOH OH(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧 为东莨菪碱的季-8-丁基-3 （S）-环氧托烷基托口服不吸收， 铵化物，中枢作哌溴化物肌注或静注给 用较弱，为外周药。 抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。 2、全合成解痉药 CH阿托品CH OH2乙酰胆碱 ❖ 托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” ❖ 的酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。

❖对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类。 ❖前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。 ❖后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索，用于治疗帕金森氏病。盐酸苯海索（ ） 化学名：1-环己基-1-苯基-3 （1-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐 氨基醇类M胆碱受体拮抗剂，脂溶性大，进入中枢起 抗胆碱作用。 治疗震颤麻痹，抗帕金森病的二线药物。溴丙胺太林

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