第三节 M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 硫酸阿托品 托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸） 酯 稳定性（碱性易水解） 代谢 鉴别反应（托品酸反应） 托品的立体化学 椅式构象 船式构象 托烷（莨菪烷） 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故为外消旋体。

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。 茄科生物碱类的中枢作用：氧桥?，羟基? 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 ? ? ? 的半合成类似物 的半合成类似物 支气管 胃肠道 M1，M3，长效吸入剂 合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。 合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

合成M受体拮抗剂的构效关系 3、X是酯键-COO-氨基醇酯类X是-O-氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 拟胆碱药和抗胆碱药总结 拟胆碱药和抗胆碱药 and Drugs 1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂 第一节 M受体激动剂 M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的位于第六跨膜区。 M受体激动剂的临床应用 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。

M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱 （±）-2-[()oxy]-N,N,N--1- 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 胆碱酯类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱 — 醋甲胆碱 口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 腹气胀；尿潴留 氯贝胆碱的手性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂 名称 结构式 临床应用 毒蕈碱 — 毛果芸香碱 青光眼 槟榔碱 驱绦虫药，泻药 生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱 叔胺类化合物。

但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 毛果芸香碱的稳定性 的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 （M1/M3 ）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 （M1 ） 阿尔茨海默病第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明 -[[() ]oxy]-N, N, N-- 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

的结构特点 的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与相似但较弱的活性 与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 的发现 同型药物 溴新斯的明 溴吡斯的明 苄吡溴铵 地美溴铵 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（不是胆碱酯酶的底物） 他克林 多奈哌齐 卡巴拉汀

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