第七章拟胆碱药和抗胆碱药 and Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂） 一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 ( , Ach) 胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 ( , Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱） 第一节 拟胆碱药 一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱 乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-----内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解 1、完全拟胆碱药 M+N作用 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 3、M胆碱药M样作用 硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品） 化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性； 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解 作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压 临床：治疗原发性青光眼 二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大 具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。

其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢 溴新斯的明 化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解 代谢：酯水解产物---溴化3-羟基苯基三甲铵 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留 氢溴酸加兰他敏治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆 （二）、 不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯）胆碱酯酶磷酰化 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）和胆碱 酯酶复能药（解毒） 碘解磷定 碘化2-[（羟亚氨基）甲基]-1-甲基吡啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH4~5最稳定 显色：碘化铋钾，红棕色沉淀 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统） 第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂（抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂（全麻辅助药）三、M受体阻断剂 一、M胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱 硫酸阿托品 结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯； 溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性 稳定性：加热稳定；碱条件分解 旋光性： 3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）； 药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化 茄科植物曼佗罗提取生物碱 阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.5—4.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂 莨菪酸特征反应 反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味 作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳 毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基； 茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物 作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒，感染性休克 丁溴东莨菪碱 化学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基； 白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛 临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛 氢溴酸山莨菪碱 结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6-位有羟基； 茄科植物山莨菪根提取生物碱 旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱） 作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱 临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病 （二）合成抗胆碱药颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理 （1） 选用阿托品结构中的药效基团（ ， group） （2）引入阻断基团 （ ）（3）运用生物等排原理（ ）进行基团变换 1、叔胺类 （体内形成质子化的季铵） 2 季铵类 不通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小 溴丙胺太林（普鲁本辛） 化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺 结构特点：占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐 白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性 临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗 盐酸苯海索（安坦） 震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆碱多 解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍 毒性低，副作用小 3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系 1、具强抗胆碱活性一般R1，R2需是碳环或杂环（R1=R2 or R1?R2，更好），如：R1=Ar，R2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；R1和R2可稠合成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但R1R2基团太大如萘环则无活性，可能妨碍了与M受体结合 2、R3可为H、OH、醇、酰胺；当R3=OH、醇活性较好，可能OH与受体通过氢键互相作用结合力增强 3、大多数合成抗胆碱药结构中X是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须基团，可为醚键如氨基醚类，或去X成氨基醇类仍为抗胆碱活性药 4、N为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；N上带正电荷，可与N受体的负离子部位结合，形成药物---受体复合物；R4和R5为乙基或异丁基是活性最好 5、n=2时，抗胆碱活性最强，n 一般在2~4，延长碳链活性下降或消失。

M胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。 二、Ｎ胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂 常用作降压药 N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂 常用作骨骼肌肉松弛药 作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药 一、外周性肌松药 （一）、非去极化型 １、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科 植物中 ２、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴 铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸 盐 （二）、去极化型 ＊氯化琥珀酰胆碱（司可林） 化学名：二氯化2，2‘-[（1，4-二氯-1，4-亚丁基）双（氧）]双[N，N，N-三甲基乙铵]二水合物 溴甲贝那替嗪（季铵盐）······解痉作用增加，中枢作用下降 △ △ *溴丙胺太林（普鲁本辛） 奥芬溴铵（安胃林） 对胃肠道有选择性解痉 氢键使构象固定叔胺类 类似于贝那替嗪生物等排 泮库溴铵 * * 老年痴呆病（阿尔茨海默病， , AD） 病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻 治疗方向： 提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-----拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-----减少Ach的酶解 3 Ach释放增强剂 “ in ’s ” Drugs of 1999, 24(4): 417-424 (81篇) NH2 *氨甲酰基不易酶解，作用时间长 毒性大，停用 氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱） CH3 M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍 氯醋甲胆碱 不易酶解作用持久M样作用小 CH3 乙基 拟胆碱活性下降 芳环脂环取代 拮抗活性 3个碳原子以上活性下降 更适合受体 卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合） △氯贝胆碱（ ) （S(+)活性大，不易酶解） 生物电子等排 N S 硫代匹鲁卡品 M1激动剂 胆碱酯酶抑制剂

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