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本章基本要求 一 掌握莨菪烷类抗胆碱药物的结构特征 理化性质 鉴别和含量测定的基本原理与方法 二 熟悉本类药物含量测定的酸性比色法 非水滴定法和HPLC法 2 中枢神经系统 CNS 外周神经系统 tem PNS 自中枢发出 经神经节更换神经元 再抵达效应器 故其纤维有节前节后之分 自中枢发出 直接到达骨骼肌终板 其纤维无节前节后之分 自主神经系统 运动神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 4 乙酰胆碱 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质 ACh 抗胆碱药物 因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 用抗胆碱药物治疗 抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 胆碱受体拮抗剂 临床应用 内脏 特别是胃肠 绞痛扩瞳 遗尿 盗汗 流涎症 缓慢性心律失常 抗休克有机磷农药 胆碱酯酶抑制剂 中毒等 莨菪烷类抗胆碱药物 是由莨菪烷衍生物的氨基醇与不同有机酸缩合成酯的生物碱 如 颠茄生物碱 古柯生物碱 莨菪烷类药物 结构 莨菪烷类抗胆碱药物 莨菪烷衍生的氨基醇 与各种不同有机酸缩合 酯 一 典型药物的结构硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱 de 第一节莨菪烷类药物的结构与性质 硫酸阿托品 结构特点 莨菪烷 骨架莨菪醇的构象外消旋体 莨菪烷 莨菪烷3 位带有羟基为莨菪醇 托品 羟基位于3 位为伪莨菪醇 手性碳原子C1 C3和C5 内消旋而无旋光性 莨菪醇的构象 莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象 椅式和船式 二者互为平衡 由于船式能量稍高于椅式 故通常写成椅式 羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸 亦称托品酸 天然的 莨菪酸为S 构型 莨菪酸 经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄科植物颠茄 曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后 经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得 二 来源及合成 曼陀罗 天使的号角 颠茄 三 主要理化性质1 水解性本类药物分子结构中具有酯的结构 易水解 以阿托品为例 水解生成莨菪醇 和莨菪酸 2 碱性阿托品和东莨菪碱的结构中 五元脂环上含有叔胺氮原子 具有较强的碱性 易与酸成盐 如阿托品的pKb1为4 35 碱性 碱性较强 Kb 4 5 10 5 能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性 水解性 碱性时易水解酯键在弱酸性 近中性条件下较稳定 莨菪醇 莨菪酸 制成注射液时就要调pH值 最稳定的pH为3 5 4 3 旋光性氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子 呈左旋体 比旋度为 24 至 27 而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子 但因外消旋化而为外消旋体 无旋光性 利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱 一 托烷生物碱的鉴别反应 第二节鉴别试验 莨菪酸的特征反应 莨菪酸 硝基化 脱羧化 共轭结构 深紫 托烷生物碱 水解 莨菪酸 发烟硝酸 三硝基衍生物 KOH 固体KOH 有色的醌型产物 深紫色 取供试品约10mg 加发烟硝酸5滴 置水浴上蒸干 得黄色的残渣 放冷 加乙醇2 3滴 加固体氢氧化钾一小粒 即显深紫色 二 氧化反应 与硫酸 重铬酸钾的反应 与硫酸及重铬酸钾加热水解生成的莨菪酸被氧化为苯甲醛有苦杏仁特异臭味 三 生物碱显色剂反应 能与多数生物碱显色剂 钼酸铵 硫酸溶液 甲醛硫酸溶液 浓硫酸等 反应能与多数生物碱沉淀剂 碘化汞钾HgI2 KI 碘化钾碘I2 KI等 反应生有色沉淀 碘化铋钾试液 橙色或棕红色沉淀 碘化钾碘试液 棕色或棕褐色沉淀 碘化汞钾试液 白色或淡黄色沉淀 三硝基苯酚试液 结晶性沉淀并有特定熔点 硅乌酸试液 白色或淡黄色或黄棕色沉淀 磷乌酸试液 淡黄色沉淀 四 硫酸盐与溴化物反应 阿托品 氯化钡溶液白色沉淀氢溴酸东莨菪碱 硝酸银溶液淡黄色沉淀 药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在 通过加沉淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生成溴溶于三氯甲烷而显色 六 色谱鉴别法 一般用于已知生物碱的鉴别 主要有TLC HPLC GC PC等 五 光谱法鉴别法 紫外光谱法 一般通过比较药物的或吸收光谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数 红外光谱法 CHP收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别 第三节特殊杂质与检查 一 氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查 根据其制备工艺 本品可通过酸度 其它生物碱 和易氧化物质检查进行控制 1 酸度东莨菪碱碱性很弱 对石蕊试纸几乎不显碱性反应 氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐 通过其5 水溶液的pH值为4 0 5 5 来控制本品中的酸性杂质 2 其他生物碱 本品水溶液 氨试液 不混浊 合格 混浊 存在其他生物碱 KOH试液 混浊 东莨菪碱 瞬间消失 主要是检查本品在生产中可能引入的阿扑阿托品及其它含有双键的有机物质 可使KMnO4溶液褪色 3 易氧化物 二 硫酸阿托品中有关物质的检查 硫酸阿托品为水旋体 无旋光性 而莨菪碱为左旋体 可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查 CHP用HPLC法检查其中有关物质 通过峰面积的比值及保留时间来控制杂质限度 第四节含量测定 莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强 临床使用剂量较少 因此测定方法要专属 灵敏 有 酸性染料比色法 非水溶液滴定法 高效液相色谱法 1 酸性染料比色法1 基本原理 在一定的pH条件下 某些生物碱药物可与某些酸性染料结合而呈色 进而可用分光光度法进行测量 UV 酸性染料 如磺酸酞类指示剂等 如溴甲酚绿 溴麝香草酚蓝 溴甲酚紫 溴酚蓝等 其与酸性离子定量结合 生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对 且可以被有机溶剂定量萃取 通过测定有机相中有色离子对的特征波长处的吸光度 即可进行含量测定 2 影响因素 1 水相最佳pH值的选择 2 酸性染料及其浓度 3 有机溶剂的选择 4 水分的影响 5 酸性染料中的有色杂质 pH过低抑制酸性染料的解离 使酸性阴离子浓度过低影响离子对的形成 pH过高 有机药物呈游离态 也抑制离子对的形成 因此须有一个最佳pH值存在 使离子对生成最有利 其选择方法一般根据药物与染料的pK值及水相与有机相的分配系数而定 水性最佳pH值 使得BH 和In 最多 酸性染料及其浓度 定量结合 产物溶解性好 可稍过量 一般认为对测定结果影响不大 只要量足够大就可以 但浓度过高的话就会形成严重的乳化层 且不易于除去 往往影响测定结果 有机溶剂的选择 提取效率高 氯仿最理想 一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率高 能与离子对形成氢键 不与或极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂 水分的影响 影响结果 脱水剂或滤纸除去水分

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