外周神经系统药物传入神经外周神经传出神经外周神经系统药物传入神经局麻药传出神经(受体)拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺受体:H1H3拮抗剂拟胆碱药乙酰胆碱:化学递质运动（躯体）神经交感神经节前神经元全部副交感神经乙酰胆碱的生物合成:在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中丝氨酸胆碱乙酰辅酶A乙酰胆碱的释放、代谢:突触前膜突触间隙突触后膜乙酰胆碱的失活:(酯酶水解)需要几十毫秒胆碱药的分类胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱受体分类胆碱受体（与乙酰胆碱结合的受体）M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱()尼古丁()M样作用N样作用一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱()()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵S构型活性＞R构型发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.但在胃、血液中易水解对M-受体和N-受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。

乙酰胆碱无临床实用价值。希望得到：性质稳定，较高选择性以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:（1）季铵基部分:活性必需N上甲基取代最好（2）亚乙基桥部分:两个碳原子“五原子规则”碳甲基取代(M)氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选（3）乙酰氧基部分:丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。“五原子规则”乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久氯贝胆碱:作用及临床用途:氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。拟胆碱药的构效关系:M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌瞳孔缩小,眼内压临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。毒蕈碱()3个手性碳M-R激动剂M-R激动剂开发前景AD()认知障碍疾病老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释放减少M1受体刺激不足认知减退选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一乙酰胆碱酯酶抑制剂:()抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药经典:用于重症肌无力和青光眼非经典:用于抗老年性痴呆()化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯铵3-[[()-]oxy]-N,N,N-结构特点合成:发现:来自于对毒扁豆碱的结构简化:毒扁豆碱(）又名：依色林（)西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。

曾用于青光眼的治疗。因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.可能对AD有效的结构改造:芳香胺代替三环结构,合成更为容易并引入季铵离子N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯理化性质1、性状白色结晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、水解性:碱性下水解(红色体内代谢:*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图作用机制:需要几分钟临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等可用阿托品对抗()可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。

(可逆性AChE抑制剂)他克林()氨基吖啶类对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物多萘培齐()对AChE具有高度专一性，对外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物口服1次/日，用药方便1997年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物美曲磷脂()前药体内经非酶促反应活性物质敌敌畏抑制AChE口服抗胆碱药抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断与胆碱受体的相互作用按作用部位及对受体亚型的选择N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:临床用于治疗消化性溃疡平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用M胆碱受体拮抗剂按来源分类：N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体:稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递呈现降低血压的作用临床用于治疗重症高血压N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递表现为骨骼肌松弛作用临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。

N2胆碱受体拮抗剂分类去极化型:氯琥珀胆碱非去极化型:右旋氯筒箭毒碱一.茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:阿托品氢溴酸东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱硫酸阿托品()α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物结构特点1、莨菪烷的骨架:莨菪烷():莨菪醇(托品):3α-OH–莨菪醇3β-OH–伪莨菪醇三个手性碳原子:C1C5内消旋而无旋光性2、莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象二者互为平衡因船式能量稍高于椅式,常写出椅式3、莨菪酸: 莨菪酸(托品酸, acid) α-羟甲基苯乙酸天然的莨菪酸为S-(-)-构型 4、莨菪碱: S-(-)-莨菪酸与莨菪醇酯 称为S-(-)-莨菪碱 亦称天仙子胺 是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体 阿托品的来源 提取法和全合成法制备 我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。 硫酸阿托品：理化性质 1、性状： 无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦 极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿. 2、酸碱性： 水溶液呈中性反应 阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色 3、稳定性： 阿托品水解性(酯): pH 3.5~4.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定 碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性药物(如硼砂)合用 硫酸阿托品水溶液100下30min下(灭菌)稳定 4、特征反应： 反应（莨菪酸） 显生物碱显色反应及沉淀反应临床用途 对M1、M2均有阻断解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍; 有机磷中毒; 腺体分泌，心跳，兴奋、烦躁、惊厥。

(中枢兴奋) 早期的结构改造: 对外周和中枢的M1、M2均有作用 中枢兴奋 结构改造: 将 制成季铵盐，不能进入中枢 溴甲阿托品 氢溴酸山莨菪碱:( ) (羟甲基)苯乙酸 6β-羟基-1 8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐 发现: 20世纪60年代从我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱 其氢溴酸盐又称“654” 天然品称“654-1”，为S(-)构型 人工合成品为消旋体, 称“654-2”(药用) 还分离得到樟柳碱，为左旋体 理化性质: 1、为白色结晶或结晶性粉末，无臭。有两种晶型，针状和块状结晶，mp不同 极易溶于水，乙醇中易溶，丙酮中微溶 2、鉴别反应: 显溴化物的鉴别反应临床用途: *阻断M受体作用与相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。 扩瞳、抑制腺体分泌作用弱 中枢作用弱(6-OH) *临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛 氢溴酸东莨菪碱: ( ) 临床用途: 阿托品兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。 改善微循环: 扩张毛细血管。 临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒等

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