合成 * ppt课件 α, β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞 性质相对稳定，口服有效，时效较长 非儿茶酚胺结构 麻黄碱 * ppt课件 二、构效关系研究 1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活性最强。 作用最强 → * ppt课件 2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且： 3，4-二羟基﹥3-酚羟基﹥ 4-酚羟基﹥无羟基 肾上腺素 麻黄碱 间羟胺 * ppt课件 3. 羟基的数目影响中枢选择性。 肾上腺素 麻黄碱 间羟胺 极性↑外周作用↑ 极性↓外周作用↓ 极性↓↓外周作用↓↓中枢副作用 甲基苯丙胺甲基安非他命冰毒 极性↓↓↓拟交感胺作用↓↓中枢兴奋作用↑ ↑ * ppt课件 4. 氨基的β-C上的羟基带来药物的光学活性，R﹥ S 5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-双取代活性↓，毒性↑ b. 取代基体积↑，α↓，β↑，β2受体选择性↑ α，β α β 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 * ppt课件 6. 苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺类 稳定性↑，作用时间↑ 更大的取代基，作用↓↓ ，毒性↑↑ 拟交感胺↓，中枢作用↑ * ppt课件 7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低 三、拟肾上腺素药的稳定性 儿茶酚胺类 非儿茶酚胺类 苯乙（醇）胺类 苯丙（醇）胺类 稳定性低 稳定性高 稳定性低 稳定性高 * ppt课件 COMT MAO * ppt课件 ①体内稳定性 ②体外稳定性 消旋化 自动氧化 * ppt课件 四、典型药物 一）肾上腺素 (R）-4-［2-(甲氧基）-1-羟基乙基］-1，2-苯二酚 * ppt课件 稳定性 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。? * ppt课件 易氧化性 * ppt课件 消旋化反应 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。 * ppt课件 代谢 * ppt课件 合成：手性拆分 * ppt课件 用途 肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。 肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 * ppt课件 地匹福林 ： 稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼 肾上腺素的前药化 * ppt课件 二）盐酸麻黄碱 (1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 * ppt课件 特点 属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。 a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。

但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有2个手性中心，4个光学异构体 * ppt课件 麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 * ppt课件 冰毒原料，《麻黄素管理办法》 混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。 用途 * ppt课件 解释 外周作用 中枢作用 * ppt课件 内容小结 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂： 胆碱酯酶抑制剂： M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 简单构效关系、代表药 机制、分类、代表药 生物碱类：阿托品、结构、性质、构效关系 合成类：结构通式、构效关系、代表药 生物碱类：代表药，结构特点 合成类：异喹啉类、甾类、软药 * ppt课件 拟肾上腺素药 结构类型、与药效及稳定性的关系 构效关系 稳定性：体内（COMT、MAO）体外（自动氧化、消旋化） 典型药物：肾上腺素、麻黄碱 * ppt课件 第四节 组胺H1受体拮抗剂 H1 * ppt课件 组胺酸脱羧酶 H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制 * ppt课件 分类 * ppt课件 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。

抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 代表药，表3-9 * ppt课件 氨基醚类H1受体拮抗剂 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。 * ppt课件 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 司他斯汀 * ppt课件 丙胺类H1受体拮抗剂 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 代表药，表3-11 第二代，不饱和类似物 * ppt课件 N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。

副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 马来酸氯苯那敏 * ppt课件 一、 M受体拮抗剂 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物2）合成M受体拮抗剂 * ppt课件 一）茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 * ppt课件 硫酸阿托品 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化 结构特点： 2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；2个C*，内消旋化，无旋光性 3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体 * ppt课件 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

* ppt课件 化学性质： 1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 3、反应 * ppt课件 茄科生物碱类中枢作用：氧桥?，羟基? 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱 ? ? ? * ppt课件 阿托品的半合成类似物 * ppt课件 东莨菪碱的半合成类似物 支气管 胃肠道 * ppt课件 二）合成M受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类 * ppt课件 合成M受体拮抗剂的构效关系 n=2 酯基醚也可去掉 -OH-H-CH2OH-CONH2 苯环或碳环 叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环 * ppt课件 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 * ppt课件 发展方向： M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 替仑西平 M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 * ppt课件 奥腾折帕 喜巴辛 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 * ppt课件 索非那新 达非那新 M3 ，尿频、尿失禁 * ppt课件 二、 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 * ppt课件 神经肌肉阻断剂 去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用 * ppt课件 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 * ppt课件 一、生物碱类：氯筒箭毒碱 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。 结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔10~12个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基 * ppt课件 苯磺阿曲库铵 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。

作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。 起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。 二）季胺类 “软药” * ppt课件 软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。 硬药（Hard drugs）：指具有发挥药物作用所 必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内 不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产 物。 * ppt课件 消除反应 * ppt课件 的主要代谢方式：a: 消除反应 b: 酯水解反应 * ppt课件 的同型药物分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1?R -cis的顺苯磺阿曲库铵（ ）活性最强，为 的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 * ppt课件 的同型药物 多库氯铵 米库氯铵 起效快维持短短效 起效慢维持长长效 安全 * ppt课件 泮库溴铵 5?雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安全 大手术辅助药首选药物 三）甾类 * ppt课件 的同型药物 维库溴铵 罗库溴铵 哌库溴铵 瑞帕库溴铵 * ppt课件 第三节 拟肾上腺素药 肾上腺素受体激动剂 结构： ①胺②邻苯二酚 通常称为： 儿茶酚胺类拟交感胺类 * ppt课件 a1受体激动剂：升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症 临床用途 * ppt课件 根据作用方式的分类： 直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药 ? -受体激动剂 b -受体激动剂 根据受体选择性的分类： * ppt课件 ?-和b-受体激动剂 ?1

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